突破！王福生院士團(tuán)隊(duì)最新研究，臍帶干細(xì)胞幫助艾滋病患者免疫重建：安全可靠！

2021-06-24

近日，中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心王福生院士團(tuán)隊(duì)在 Signal Transduction and Targeted Therapy 上在線發(fā)表了一篇研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)， 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注治療“免疫重建不良”的艾滋病患者安全且耐受良好，患者CD4+ T細(xì)胞計(jì)數(shù)的增加有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

這一結(jié)果為“免疫重建不良”的艾滋病患者這一特殊人群，在聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）的基礎(chǔ)上，提供了一種新的潛在治療手段。

1981年6月5日，艾滋病首次被正式記載。40年過去了，艾滋病在全球感染約7500萬人，近4000萬人死于相關(guān)疾病。雖然有2例治愈：“柏林病人”和“倫敦病人”，但這依賴于稀有的特殊造血干細(xì)胞捐贈(zèng)者，艾滋病仍然沒有擺脫“不治之癥”這一稱號。

我國科學(xué)家陳虎 、鄧宏魁、吳昊合作團(tuán)隊(duì)曾嘗試了基因編輯技術(shù)，“人工創(chuàng)造”帶抗HIV病毒突變的造血干細(xì)胞，治療一位罹患HIV和急性淋巴細(xì)胞白血病的患者，具有重大意義。患者的白血病完全緩解，但帶抗HIV病毒突變的供體細(xì)胞所占比例小，抗艾滋病效果欠佳。

另一方面，聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療取得了顯著的臨床療效，卻仍然有10-40%的患者CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)不能正常化，不能實(shí)現(xiàn)免疫重建，這些患者被稱為 免疫無應(yīng)答者（INR）或免疫重建不良者。

與完全免疫重建者相比，此類患者有著更高的發(fā)病率和死亡率風(fēng)險(xiǎn)，有必要探索有效的干預(yù)措施。

HIV病毒對CD4分子有親嗜性，進(jìn)入人體后首先攻擊帶有CD4分子的細(xì)胞。因此，艾滋病患者主要表現(xiàn)為CD4+細(xì)胞數(shù)量的減少，和CD8+細(xì)胞數(shù)量的相對增多。


為了解決這個(gè)醫(yī)療需求，科學(xué)家把目光投向了---間充質(zhì)干細(xì)胞 

間充質(zhì)干細(xì)胞是來源于中胚層的一種成體干細(xì)胞，可以從骨髓、臍帶、胎盤、牙髓、脂肪等組織中提取。同時(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞具備支持造血、修復(fù)損傷和免疫調(diào)節(jié)等作用。

尤其是免疫調(diào)節(jié)作用，使得間充質(zhì)干細(xì)胞在移植物抗宿主病、自身免疫疾病的治療中，積累了大量有效性及安全性的研究成果。


王福生院士團(tuán)隊(duì)2013年發(fā)表的一項(xiàng)研究中，7名免疫無應(yīng)答者接受了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注治療。12個(gè)月隨訪時(shí)，早期和中樞記憶性CD4+ T細(xì)胞增加，T細(xì)胞的過度活化被抑制。這一研究似乎表明，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可能通過抑制免疫炎癥反應(yīng)，有利于功能性CD4+ T細(xì)胞的恢復(fù)。

Trujillo-Rodríguez等研究者2020年發(fā)表的一篇研究結(jié)果顯示，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞輸注未能改善免疫無應(yīng)答者的免疫重建。不過，該研究的受試者也只有5人。


因此，王福生院士團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開展了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、劑量確定的II期臨床試驗(yàn)。該研究使用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注治療，評估了免疫重建不良的艾滋病患者體內(nèi)CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化。

這項(xiàng)研究共招募100名患者，最終72人入組，并隨機(jī)分配到高劑量組（1.5×106細(xì)胞/kg體重）、低劑量組（0.5×106細(xì)胞/kg體重）和對照組（生理鹽水）。


這些受試者在第0天、第4周、第12周、第24周、第36周和第48周分別接受靜脈輸注，63人隨訪至研究終點(diǎn)：第96周。

結(jié)果顯示：
* 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注安全且耐受性良好
* 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注48周后，CD4+ T細(xì)胞數(shù)量增加有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義
* 低劑量組優(yōu)于高劑量組，至少部分改善了患者的免疫重建

研究者認(rèn)為，這一結(jié)果有望為“免疫重建不良”的艾滋病患者這一特殊人群，提供一種新治療方法。


此前一些研究報(bào)道，間充質(zhì)干細(xì)胞的治療效果表現(xiàn)出顯著的劑量依賴性。然而，本次研究中，高劑量組的表現(xiàn)卻沒有達(dá)到預(yù)期。

研究者分析，可能與Saether等人發(fā)現(xiàn)的高劑量臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注導(dǎo)致的抗炎M2巨噬細(xì)胞顯著減少，并促進(jìn)其他細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子有關(guān)。

不過，本次研究的受試者人數(shù)仍然不足，也沒有檢查治療次數(shù)、治療間隔和治療效果之間的關(guān)系。同時(shí)，本次研究中三組間CD4/CD8 T細(xì)胞計(jì)數(shù)和CD4/CD8比率沒有觀察到顯著變化。

因此，研究者認(rèn)為：未來還需要進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)和相關(guān)機(jī)制研究，來評估臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療這類患者的療效。