縱覽2020：干細胞藥物研發及產業進展
2021-01-14
2020年11月，中國醫藥生物技術協會公布了新增的13個通過備案的干細胞臨床研究項目，其中之一與肝臟疾病相關，是四川省人民醫院承擔的《臍帶間充質干細胞移植治療乙肝后終末期肝硬化的單中心、前瞻性臨床研究》。
截止目前，國內已經有近10個與肝臟疾病相關的干細胞臨床研究項目通過備案。
近年來，干細胞的應用研究給肝病的治療帶來了全新的思路，為那些無法接受肝臟移植的患者提供了新的替代療法。
肝臟損傷的過程：圖片來自資料[1]
2020年5月，全球首例胚胎干細胞誘導肝臟細胞移植成功，這是人類在干細胞治療肝病領域的又一突破，為難治性肝病的治療帶來新希望。未來，干細胞有可能成為諸如代謝性肝病、急性肝衰竭和慢性肝病等幾種肝臟疾病的基礎療法。
干細胞在肝臟疾病領域的應用
1、改進診斷工具并識別新藥：
利用誘導多能干細胞技術獲得與患者遺傳特征相同的肝細胞，將這些肝細胞與正常的肝細胞比較，也可以更深的識別病因，從而有助于找到新的治療靶點或者治療新藥。例如，研究肝臟疾病的干細胞模型可以讓科學家進一步了解漸進性炎癥和瘢痕形成過程，從而更好地開發新療法。
2、開發治療肝病的細胞療法：
移植干細胞衍生的肝細胞，以取代受損肝細胞，從而恢復肝臟的功能，這是科學的研究熱點。
對于病因確定的遺傳性代謝性肝病，使用CRISPR等基因編輯技術對IPSC衍生的肝細胞進行遺傳矯正，并將經過校正的肝細胞替代原來患病的肝細胞。這種方法為諸如α-1抗胰蛋白酶缺乏癥和Crigler-Najjar綜合癥等遺傳性肝臟疾病的治療提供了新思路。
對于急性肝衰竭、慢性肝病以及終末期肝硬化，越來越多的研究表明，間充質干細胞可以有效治療[3-5]。在肝臟損傷的環境中，間充質干細胞可以分泌不同水平的細胞因子相互影響，表現出抗炎反應的作用，并可以激活肝內的肝干細胞，促進肝細胞再生[5]。
在現有的臨床研究結果中，研究人員觀察到了間充質干細胞治療肝衰竭、慢性肝病以及終末期肝硬化的短期益處。針對這種療法長期益處的研究也正在深入探討中。
除了干細胞本身，近年來火熱的干細胞外泌體也被應用到了多種肝病的治療研究中[6]。外泌體是攜帶大量生物活性分子的小囊泡，比細胞更小，復雜性更低，更易于存儲和生產，近年來被應用到急性損傷、肝纖維化以及肝癌的研究中。
圖片來自文獻[6]
3、生物人工肝：
研究人員使用干細胞衍生的肝細胞來開發工程化設備，這種設置的功能類似于具有類似于人造肝臟，好比腎臟透析機一樣。
在這種替代移植的方法中，活的肝細胞將被用來制造生物人工肝臟。該生物人工肝可通過在外部執行正常的肝功能，例如清除毒素和產生關鍵蛋白來治療肝臟疾病。這種設備也有助于延長病人需要移植的時間。
我國干細胞治療肝臟疾病取得進展
近年來，國內外均將干細胞應用到了肝病的治療研究中。在我國，相繼有多個治療肝病相關的干細胞研究項目通過了備案，并且取得了一定的進展。
在失代償期肝硬化領域，2012年我國王福生院士團隊開展的臨床研究顯示[7]，臍帶間充質干細胞能有效提高肝功能。研究發現，接受間充質干細胞治療的患者沒有任何不良副作用。與接受生理鹽水注射的對照組相比，干細胞輸注治療的患者腹水量明顯減少，肝功能顯著改善，包括血清白蛋白水平升高，血清總膽紅素水平降低，以及終末期肝病鈉評分降低。
在肝衰竭領域，國內也取得令人喜悅的臨床研究結果。2017年發表的研究結果顯示，間充質干細胞能夠有效改善肝功能、減少感染等并發癥，同時也能降低死亡率 。
110例乙肝肝衰竭患者中，其中56人作為實驗組每周接受一次間充質干細胞治療，為期4周，另外54人作為對照組接受標準藥物治療，并隨訪24周。結果顯示，干細胞治療組的累計生存率高于對照組（73.2%：55.6%），諸如血清總膽紅素和終末期肝病模型評分等指標也有明顯改善。
國內越來越多的研究證實了干細胞治療肝硬化以及肝衰竭的臨床療效及安全性。我國是肝病大國，對新療法有著龐大的需求，隨著干細胞臨床研究取得進展，未來更多的難治性肝病患者將得到更有效的治療。
參考資料
[1] https://www.closerlookatstemcells.org/stem-cells-medicine/liver-disease
[2] Tao YC, Wang ML, Chen EQ, Tang H. Stem cells transplantation in the treatment of patients with liver failure. Curr Stem Cell Res Ther. 2018;13:193–201.
[3] Progress in mesenchymal stem cell–based therapy for acute liver failure
https://stemcellres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13287-018-0972-4
[4] 臍血間充質干細胞移植治療肝硬化的研究進展
http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-XXHB201306015.htm
[5] ParekkadanB，vanPollD，SuganumaK，CarterEA， BerthiaumeF，TillesAW ，Yarm ushM L．M esenchymalstem cell -derived molecules reverse fulminant hepatic failure．PLoSOne2007；2：e941
[6] Mesenchymal stem cell-derived exosomes as a new therapeutic strategy for liver diseases https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28620221/
[7]Zhang, Z., Lin, H., Shi, M., Xu, R., Fu, J., Lv, J., Chen, L., Lv, S., Li, Y., Yu, S., Geng, H., Jin, L., Lau, G.K.K. and Wang, F.‐S. (2012), Human umbilical cord mesenchymal stem cells improve liver function and ascites in decompensated liver cirrhosis patients. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 27: 112-120. doi:10.1111/j.1440-1746.2011.07024.x
[8] Lin BL, Chen JF, Qiu WH, et al. Allogeneic bone marrow-derived mesenchymal stromal cells for hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure: A randomized controlled trial. Hepatology. 2017;66(1):209-219.
