重大突破！首款肺干細胞原創(chuàng)新藥獲批臨床試驗

2020-08-11

“播”下新生的“種子”，損傷的肺部就能再生、修復(fù)，早、中期特發(fā)性肺纖維化有了全新的治療方案。

由國家重點研發(fā)計劃干細胞專項首席科學(xué)家、同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院左為教授團隊主導(dǎo)研發(fā)的“REGEND001細胞自體回輸制劑”日前獲得國家藥品監(jiān)督管理局臨床試驗批準，這意味著這款原創(chuàng)新藥（First-in-class）的研發(fā)正在提速，它也將成為全世界第一個獲批進入臨床的肺干細胞產(chǎn)品。

人體的種子細胞 

干細胞因具有很強的自我更新和分化能力，被認為有潛力用于上百種疾病的治療。但是這些“種子”如何保持穩(wěn)定、安全，又以何種方式再次融入人體發(fā)揮治療效用，這些問題使得干細胞治療研究在近20年一直處于生命科學(xué)領(lǐng)域的焦點。大約7年前，在美國諾獎得主實驗室從事美國博士后研究的左為意識到，相比干細胞的生物學(xué)基礎(chǔ)發(fā)展，聚焦疾病的應(yīng)用型研究更為迫切，于是他請辭奔赴新加坡干細胞專家弗蘭克麥基翁（Frank McKeon）實驗室，開始肺臟干細胞研究，希望為全世界上億肺損傷患者帶來幫助。

左為和實驗室團隊成員完成了肺干細胞分離和大規(guī)模增擴技術(shù)，但這些“種子細胞”怎樣才能“到達被需要的地方發(fā)揮作用”仍然是未解難題。突破性進展在一次突發(fā)奇想中發(fā)生了——左為想到，既然空氣是從氣道進入肺的，何不將肺干細胞也通過氣道送入呢？兩周后，他驚喜地發(fā)現(xiàn)，顯微鏡下的肺切片呈現(xiàn)大量干細胞熒光點，試驗流感小鼠的體內(nèi)新生了很多肺泡結(jié)構(gòu)。“當(dāng)時很興奮，趕快告訴導(dǎo)師我有了一個‘Big discovery（重大發(fā)現(xiàn)）！’。”這項重大發(fā)現(xiàn)于2015年在《自然》（Nature）發(fā)表時激起千層浪，多家醫(yī)學(xué)雜志及新聞媒體轉(zhuǎn)載和報道，引發(fā)臨床期待。

干細胞來源于特發(fā)性肺纖維化患者趙勇（化名）

生根發(fā)芽

從實驗室到臨床 

“這項技術(shù)什么時候能用到人身上？”“我的有生之年或許看不到了，這要看Wei的了。”左為至今清晰記得當(dāng)年成果發(fā)布的媒體會上記者與導(dǎo)師麥基翁的對話。從創(chuàng)新源頭到一款藥物的上市往往要經(jīng)歷甚至幾十年的漫長研發(fā)周期，耗費巨大，但一想到這些進展距離疾病治療更近一步，左為深感肩頭責(zé)任。

“我一直想推進技術(shù)轉(zhuǎn)化，國內(nèi)有豐富的臨床資源，加上近幾年重視科研，特別是生物醫(yī)藥領(lǐng)域也有很多改革和政策支持，我想這或許是最好的時代機遇。”登上新加坡到上海的航班，回國加盟同濟大學(xué)，左為成為當(dāng)時同濟最年輕的教授之一，實驗室團隊活躍、高產(chǎn)。


與此同時，肺干細胞一類新藥藥品研發(fā)生產(chǎn)的吉美瑞生創(chuàng)業(yè)團隊也搭建、發(fā)展起來了。基礎(chǔ)研究與成果轉(zhuǎn)化雙軌推進，多項國家干細胞臨床研究備案項目陸續(xù)發(fā)起，左為團隊與廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、同濟大學(xué)附屬上海市東方醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、第三軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院等多家頂級醫(yī)療機構(gòu)合作，開展基于支氣管基底層肺干細胞的探索性臨床研究。

“傳統(tǒng)的治療方式就像做減法，例如殺掉細菌；肺再生則是做加法，重新搭建一個組織器官。但再造一個系統(tǒng)是極其困難的，需要突破技術(shù)、保證安全。”克服重重困難，團隊完成全球首例人類肺臟再生移植，將患者支氣管干細胞進行體外擴增再移植到病灶部位，成功修復(fù)替代損傷的肺部組織。這項轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究成果在國際期刊《蛋白質(zhì)與細胞》（Protein & Cell）發(fā)表，也入選中國醫(yī)藥生物技術(shù)2018年度十大進展。

是“定制” 也是普惠 

“此次獲藥監(jiān)局批準臨床標志著這項技術(shù)將從探索性研究走向規(guī)模化試驗，這一產(chǎn)品也將進入標準化、規(guī)范化的試產(chǎn)。”左為教授團隊研發(fā)的“REGEND001”制劑以支氣管基底層成體肺干細胞為來源，通過患者自體干細胞“定制”制劑，可以再生肺泡，直接改善肺部血-氣交換功能，同時拮抗成纖維細胞的增生，以此治療特發(fā)性肺纖維化。

“基礎(chǔ)研究的創(chuàng)新需要天馬行空的想象，新藥開發(fā)則需要一絲不茍地完成繁復(fù)數(shù)據(jù)驗證，而生產(chǎn)管理、商業(yè)化事務(wù)又是另外一套體系，在多個頻道里自如切換需要集合很多智力、勞動力和資本力量。”在“前人未至之地”耕耘，鮮有能夠借鑒的經(jīng)驗，但左為仍然堅持要走完從原始創(chuàng)新到藥品開發(fā)的全過程，就是為了帶出一支隊伍，全面為這項事業(yè)提速。


“我們在人體身上驗證過了，安全性、有效性都是可靠的，所以我們心里是有底的。另一方面我們也很明顯地感受到國家干細胞技術(shù)監(jiān)管的分級管理生態(tài)對行業(yè)發(fā)展的促進，監(jiān)管部門正幫助我們這樣的團隊改進工藝和管理，審批流程也大大提速，一批中國最優(yōu)質(zhì)的干細胞產(chǎn)品正在崛起。”左為樂觀地表示，預(yù)計這款新藥大約在2-3年后或可有條件上市。

這項產(chǎn)品的相關(guān)技術(shù)還有望用于新冠肺炎患者肺纖維化的后續(xù)治療，此前團隊針對新冠重癥治療的藥品研發(fā)也獲得國家藥監(jiān)局的緊急審批，但隨著疫情控制重癥患者數(shù)量減少，這項研究暫緩。但團隊還嘗試利用干細胞重生肺，通過模擬帶有不同特征的肺臟微器官來測試哪類人群更具易感性，爭取為疫情防控提供更多科學(xué)信息支持。


“中國有1億肺病患者，我們必須加快研發(fā)進度，控制研發(fā)成本，做出標準化產(chǎn)品真正惠及患者。我們也特別想在腎臟干細胞治療上有突破，不僅是因為腎臟病患者數(shù)量也很大，更因為很多年輕人患病，他們的健康急需改善。”在左為教授的微博和吉美瑞生的微信公號里，常常會有肺病或腎臟病患者針對新發(fā)布的研究進展留言，言語間流露著期待和迫切，這些文字對他來說，是壓力也是動力。

“其實從科學(xué)的角度來看，從器官發(fā)育的角度來說肺臟和腎臟很相似，都是樹狀的結(jié)構(gòu)，所以我們發(fā)現(xiàn)許多機理都相通。”目前團隊也正攻關(guān)腎臟疾病的干細胞治療研究，已發(fā)現(xiàn)兩類腎臟干（祖）細胞有較強的修復(fù)作用，已進行藥學(xué)研究和動物實驗，計劃今年啟動第一個腎臟干（祖）細胞移植的臨床試驗。


“再生就是發(fā)育的重演，成年之后的發(fā)育就是再生，而個體發(fā)育也是物種進化的演繹。生命真是精妙而神奇的，再生醫(yī)學(xué)的研究很有許多有意思的未解之謎，等待我們?nèi)ヌ剿鳌！弊鬄檎f。