間充質(zhì)干細(xì)胞治療出血性卒中 | 希望與挑戰(zhàn)

2020-07-10

「出血性腦卒中」經(jīng)常被問到，但相關(guān)資訊卻很少。今天，通過回顧一篇 2019 年發(fā)表的 Nature 子刊評論文章，我們來了解一下間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）治療出血性腦卒中的現(xiàn)狀。

出血性腦卒中

腦卒中分為缺血性卒中和出血性卒中。出血性腦卒中雖然只占所有腦卒中的 15% 左右，但卻占腦卒中相關(guān)死亡的 40% 以上。即使幸存，還是有超過 50% 的腦出血患者在發(fā)病一年后仍遺留語言、記憶及運動障礙，嚴(yán)重影響其生存質(zhì)量。一方面是預(yù)后差，另一方面是治療難。出血性腦卒中導(dǎo)致出血周圍腦組織的氧供應(yīng)失衡和能量代謝衰竭，繼發(fā)炎癥反應(yīng)會進(jìn)一步擴(kuò)大病灶，不利于預(yù)后。目前，出血性卒中主要通過內(nèi)外科聯(lián)合治療，缺乏針對繼發(fā)炎癥反應(yīng)的治療方案。
隨著科研的進(jìn)展，科學(xué)家們也開始關(guān)注干細(xì)胞在出血性卒中的治療作用。在眾多的干細(xì)胞種類中，MSC 由于來源廣泛、獲取便利、免疫調(diào)節(jié)能力強(qiáng)等特點，在缺血性卒中的治療中獲得了顯著的關(guān)注及研究，在出血性卒中的治療中也有一些初步研究。


間充質(zhì)干細(xì)胞在出血性卒中動物模型中的臨床前研究已經(jīng)開展了十多年，并證明了在該疾病的多種動物模型中的功能改善。MSC 的應(yīng)用可能通過修復(fù)或再生受損的神經(jīng)元細(xì)胞、減少繼發(fā)性神經(jīng)炎癥反應(yīng)瀑布，從而改善患者的預(yù)后。

細(xì)胞來源  60% 來自骨髓，25% 來自圍產(chǎn)期組織，15% 來自人體脂肪組織，來源的差異會影響 MSC 的作用。有研究表明，圍產(chǎn)期來源 MSC 比骨髓來源 MSC 有更強(qiáng)的擴(kuò)增和植入能力。
給藥途徑  近一半的研究經(jīng)立體定向引導(dǎo)的顱內(nèi)注射，其次是經(jīng)靜脈注射，然后是經(jīng)動脈及經(jīng)鼻回輸。由于通常不建議用外科手術(shù)減壓，靜脈等其他非侵入的間接治療可能是未來的主流。
細(xì)胞劑量  根據(jù)給藥途徑而變化。研究表明，大多數(shù)靜脈輸注的 MSC 會在幾秒內(nèi)被困在動物模型的肺部。因此，經(jīng)靜脈回輸 MSC 的量是顱內(nèi)注射的 4 倍左右。
回輸時間  大多數(shù)研究在急性損傷的 1 天內(nèi)回輸 MSC，其次是 1-7 天內(nèi)，僅有 1 篇研究在腦出血 2 月后接受 MSC 治療，并發(fā)現(xiàn)可改善神經(jīng)功能障礙。
遷移部位  有研究顯示，經(jīng)鼻、顱內(nèi)回輸?shù)?MSC 可定植并存活于腦出血病灶周圍。經(jīng)靜脈回輸?shù)?MSC 是否可浸潤至腦組織尚存爭議。
細(xì)胞分化  一些研究認(rèn)為骨髓、脂肪、臍帶來源的 MSC 可分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞；但另一些研究認(rèn)為，只有很少比例的臍帶來源的 MSC 可分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)。


目前，間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦出血的臨床研究十分有限。在 Clinicaltrials.gov 網(wǎng)站僅找到 1 項注冊臨床研究，由梅奧診所開展，尚無臨床數(shù)據(jù)報道。回顧文獻(xiàn)，有 6 篇 MSC 治療出血性卒中的臨床研究和病歷匯報，其中 4 篇來自中國研究者，1 篇來自印度，1 篇來自韓國，MSC 來自骨髓、臍帶、臍帶血等多種組織。

入選病例數(shù)從 9-100 人不等，總計 164 例（見下表）。

從安全性來看，幾乎所有的臨床研究均無副作用的報道。臨床研究無法像動物實驗一樣將治療時間窗控制在 1-7 天內(nèi)，這 6 項研究的治療時間分布在發(fā)病后的 5 天到 20 年之間。

治療結(jié)果：

2011年，Bhasin 等研究者首次報道了使用 MSC 治療出血性卒中，該研究選取處于慢性恢復(fù)期（發(fā)病后 3-12 月）的出血性和缺血性腦卒中患者，通過靜脈途徑給予自體骨髓來源的 MSC。隨訪 8-24 周并評估其神經(jīng)功能及影像學(xué)情況，結(jié)果顯示 MSC 治療組神經(jīng)功能改善，無不良事件發(fā)生，兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異。

另外 5 項研究中有 3 項設(shè)立了對照組，其結(jié)果表明：相對于對照組，MSC 治療可改善出血性卒中患者的神經(jīng)功能量表評分，并改善語言、呼吸、痛覺反應(yīng)等癥狀。此外，CT 掃描也證明 MSC 移植 2 周后可促進(jìn)腦出血患者血腫吸收，但未進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)比較。Tsang 等人的研究表明，發(fā)病 1 年后的腦出血伴嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙患者在接受自體 MSC 治療16 周后，其 Barthel 指數(shù)和運動及認(rèn)知功能障礙得到改善，且神經(jīng)功能改善作用可持續(xù)到治療后的 60 周。

另一項使用臍帶血來源 MSC 治療嚴(yán)重腦室出血患兒的 I 期臨床研究發(fā)現(xiàn)，MSC 治療后腦脊液中促炎性細(xì)胞因子 IL-6 水平降低，其它細(xì)胞生長因子水平不受影響。這與臨床前研究結(jié)果形成對比，雖然這可能無法代表成人的免疫反應(yīng)，但也提示需要開展進(jìn)一步的臨床研究。


過去十年，MSC 用于腦出血動物模型的臨床前研究獲得一些進(jìn)展，并促成了一些人體臨床試驗的開展。雖然 MSC 保護(hù)腦出血的作用尚不明確，但這些小樣本臨床研究證實了 MSC 治療的有效性。基于目前的研究，研究者認(rèn)為 MSC 用于腦出血病人是安全且可耐受的，希望與挑戰(zhàn)并存。當(dāng)然，未來仍需要科學(xué)家進(jìn)一步開展隨機(jī)對照試驗，將這一非常有希望的臨床前研究轉(zhuǎn)化為臨床有效的治療。