20年前，制藥業(yè)還是由小分子藥物、生物制劑所主導(dǎo)。但如今，科學(xué)家們正在創(chuàng)造「有生命的藥物」：細(xì)胞療法。
細(xì)胞療法是把活細(xì)胞送到患者體內(nèi)，調(diào)節(jié)、替換或清除異常細(xì)胞，從而實現(xiàn)再生修復(fù)或免疫治療的過程。
現(xiàn)在的細(xì)胞療法發(fā)展趨勢如何，有多少產(chǎn)品和臨床研究？
有研究者分析了截止 2020 年 8 月的 28 種獲批上市的細(xì)胞治療產(chǎn)品（本文更新到 32 種）和 1705 種當(dāng)前活躍的細(xì)胞治療臨床試驗。他們發(fā)現(xiàn)：和 6 年前相比，免疫細(xì)胞臨床試驗數(shù)量增長了 2 倍。細(xì)胞產(chǎn)品增加了 18 種，其中干細(xì)胞和其他細(xì)胞仍占據(jù)優(yōu)勢。
文章發(fā)表在期刊 Bioengineering & Translational Medicine 上。
研究者將全球細(xì)胞治療產(chǎn)品分為三類：免疫細(xì)胞（11種）、干細(xì)胞（21種）及其他細(xì)胞（不在本文討論）。
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免疫細(xì)胞產(chǎn)品
免疫細(xì)胞療法是利用人體免疫系統(tǒng)一部分，來對抗疾病的治療方法。
目前，只有 T 細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞（DC）產(chǎn)品被批準(zhǔn)上市。其中大多數(shù) T 細(xì)胞產(chǎn)品是用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤的嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法，而 DC 產(chǎn)品則用于實體腫瘤的疫苗。
CAR-T 療法是這 10 多年來研發(fā)的熱點成果。它的基本流程是從患者外周血中分離 T 細(xì)胞，在體外對 T 細(xì)胞進(jìn)行基因改造，擴增 T 細(xì)胞，回輸給患者以快速識別并殺死腫瘤細(xì)胞。目前，美國已有 5 款 CAR-T 產(chǎn)品上市，中國也在今年批準(zhǔn)了 2 款，全球在研的產(chǎn)品數(shù)量超過了 400 個。
DC 疫苗是免疫細(xì)胞治療另一個活躍領(lǐng)域，主要使用自體細(xì)胞。Provenge 是唯一獲得 FDA 批準(zhǔn)的 DC 療法，而 CreaVax 于 2007 年獲得 KFDA 批準(zhǔn)用于治療腎細(xì)胞癌。同樣，APCeden 被印度 FDA 于 2017 年批準(zhǔn)用于治療前列腺癌等腫瘤。
此外，ImmunCell-LC 是一種自體細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷 (CIK) 細(xì)胞療法，于 2007 年獲得 KFDA 批準(zhǔn)，并于 2018 年獲得 FDA 孤兒藥稱號。它被用作肝細(xì)胞癌、腦腫瘤和胰腺癌切除后的輔助治療。
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干細(xì)胞產(chǎn)品
干細(xì)胞在細(xì)胞生命活動中扮演著「火種」般的角色，被科學(xué)家寄予厚望。
1961年，人類發(fā)現(xiàn)造血干細(xì)胞；1966年，發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞；1988年，胚胎干細(xì)胞；2006年，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。
盡管后兩種多能干細(xì)胞分化能力更強，但目前批準(zhǔn)的療法還都是成體干細(xì)胞：造血干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞和角膜緣干細(xì)胞。
目前獲批的造血干細(xì)胞療法是 10 種。包括 FDA 的 8 種臍血產(chǎn)品，都用于血液病和免疫缺陷的治療。EMA 批準(zhǔn)了 2 種自體造血干細(xì)胞基因療法，Strimvelis 用于腺苷脫氨酶缺乏癥 (ADA-SCID)，Zynteglo 用于治療輸血依賴性地中海貧血癥。
截至目前，有 10 種間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）產(chǎn)品在全球獲得批準(zhǔn)（參見 全球上市MSC藥物盤點），但沒有一款獲得 FDA 的批準(zhǔn)。目前的 MSC 產(chǎn)品根據(jù)其作用機制和批準(zhǔn)的適應(yīng)癥分為兩大類：組織修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)。
此外，還有角膜緣干細(xì)胞：EMA 2015 年批準(zhǔn)的 Holoclar（意大利凱西制藥）是一種將自體角膜緣干細(xì)胞（LSC）種植于纖維蛋白膠支架上的組織工程干細(xì)胞產(chǎn)品，用于治療眼部灼傷引起的 LSC 缺乏癥。
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臨床試驗趨勢
這篇文章指出，免疫細(xì)胞已經(jīng)成為細(xì)胞治療臨床研究的熱門。
5 年前，僅僅是間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床試驗數(shù)量就超過了所有免疫細(xì)胞的總和。現(xiàn)在的情況則反過來，僅僅是 T 細(xì)胞的臨床試驗數(shù)量就超過了所有干細(xì)胞的總和。
而這一趨勢的改變，來自于 CAR-T 療法的成功。
* 按自體療法占比降序
從細(xì)胞來源看，異體細(xì)胞會增加排斥風(fēng)險（受體對供體）以及更危險的移植物抗宿主病（供體對受體）。
這篇文章統(tǒng)計，自體細(xì)胞主要用于 T 細(xì)胞（74%）、DC（87%）和單個核細(xì)胞（89%），后者主要用于心血管疾病和癌癥治療。
而在使用異體細(xì)胞的情況中，造血干細(xì)胞（61%）是因為移植通常就是用健康細(xì)胞替換患者細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞（65%）是因為本身免疫原性低，NK 細(xì)胞（53%）是由于 KIR 錯配的異體 NK 細(xì)胞既減少排斥，也能提高抗腫瘤作用。
* 按Ⅲ期臨床試驗占比升序
CAR-T 占 T 細(xì)胞臨床試驗的 63%，其中 CD19 靶點占 37%。臨床試驗數(shù)量超過 10 的靶點還有 9 個，加起來占 36%。
干細(xì)胞臨床試驗仍以間充質(zhì)干細(xì)胞（46%）和造血干細(xì)胞（44%）為主，另有神經(jīng)干細(xì)胞（2%）、骨髓衍生干細(xì)胞（3%）等。
從基因改造的角度看，涉及 77% 的 T 細(xì)胞臨床試驗，而間充質(zhì)干細(xì)胞則不到 2%，造血干細(xì)胞不到 20%（大概值），CAR-NK 也只占 NK 細(xì)胞臨床試驗的 12%。
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未來
免疫細(xì)胞療法在中短期內(nèi)仍將是熱門。
此外，除了已經(jīng)紅得發(fā)紫的 CAR-T，雙重 CAR-T、CAR-NK 和 T細(xì)胞受體（TCR-T）或許能帶來新的好消息。
同時，既然 CAR-T 能點燃 T 細(xì)胞療法研究的熱度，那基因改造可以加速其他細(xì)胞療法的臨床轉(zhuǎn)化之路嗎？
最后，胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞目前還沒有上市的產(chǎn)品，但未來的前景依然值得憧憬。
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參考資料
Wang LL, Anselmo AC, Mitragotri S, etc. Cell therapies in the clinic. Bioeng Transl Med. 2021
高建超. 關(guān)于我國細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)況和監(jiān)管思路的淺見. 中國醫(yī)藥生物技術(shù) 2019
李玉 張曉. 日本細(xì)胞治療監(jiān)管雙軌制的經(jīng)驗及啟示. 中國生物工程雜志. 2020
其他文獻(xiàn) 略