最近,廣東醫科大學藥學院和暨南大學生命科學技術學院生物醫學研究所發現了一種可用于擴增臍帶血造血干細胞的化合物,不但能夠提高造血干細胞的絕對數量還能夠有效抑制其分化。這項研究成果已在《歐洲藥物化學雜志》(European Journal of Medicinal Chemistry)發表。
造血干細胞是指具有自我復制和自我更新能力的干細胞,可以分化形成各種造血細胞和免疫細胞。造血干細胞移植已被廣泛用于治療造血系統惡性腫瘤、遺傳缺陷、自身免疫性疾病和某些實體瘤等疾病的治療。目前用于移植的造血干細胞主要來源于骨髓、外周血和臍帶血,其中臍帶血具備采集安全無痛、配型成功率高、移植物抗宿主病發生率低且程度較輕等特點而成為寶貴的醫療資源,已成為造血干細胞的重要來源。
為了滿足獲取更多造血干細胞的特殊需求,臍帶血體外擴增技術也得到了長足發展。過去二十年的大量研究表明,轉錄因子、信號轉導物、抗凋亡蛋白、細胞周期調節因子和表觀遺傳修飾基因等內外部生物物質,都參與了造血干細胞的自我更新和分化之間的平衡控制;Wnt、HOX、Notch、ShhFGF等幾種信號傳導途徑,也被發現可以刺激造血。
遺憾的是,由于擴增能力有限、免疫重建延遲、病毒感染發生率增加、植入失敗率高、批次間差異、致癌隱患、成本高和不可控制性等隱患,這些體外擴增方法仍然不適合臨床應用。
近年來的研究表明,一些小分子可以非常有效地促進造血干細胞的體外擴增,并具備降低成本,易于操作和精確控制的顯著優勢,為臨床應用帶來更大希望,如表觀遺傳修飾劑、GSK-3b抑制劑、Cu2+螯合劑、轉錄因子調節劑、細胞周期抑制劑等都是具有代表性的小分子,但迄今為止,最有效的小分子當屬UM171。
UM171的發現者Anne Mariner和Guy Sauvageau
2014年9月,蒙特利爾大學免疫學和癌癥研究所(IRIC)的研究人員Guy Sauvageau和Mariner博士,在著名的《Science》雜志上宣布發現了一種新分子UM171。這是一種嘧啶并吲哚衍生物,可促進造血干細胞的增殖,是多譜系造血再生和造血干細胞移植成功的必要條件。初步臨床研究結論已顯示了它的諸多益處,包括更快的植入以及更少的感染性并發癥和更好的HLA匹配等等。
analog 11導致顯著的造血干細胞體外擴增效應,具有很強的長期造血干細胞擴增活性
我國研究者在此基礎上探索了UM171的結構活性關系,合成了37種類似物并進行了評估,鑒定出幾種有效促進臍帶血造血干細胞體外擴增的化合物。其中名為analog 11的化合物在促進臍帶血造血干細胞擴增和維持擴增細胞干性方面具有最高的效力和效率。
通過analog 11擴增的臍帶血造血干細胞保留了菌落形成單位(CFU)特性和足夠的多譜系分化能力,初步表明,analog 11與造血干細胞體外擴增活性實驗中提及的小分子一樣有效。
研究人員結合其優異的藥理活性和高濃度時的非細胞毒性,斷言analog 11是有前途的體外擴增劑之一,其臨床潛力值得進一步研究。如果這種擴增劑最終得到推廣,今后只需采集少量的臍帶血作為“種子”就可以滿足患者臨床移植的需要,乃至于儲存單份臍帶血就能通過擴增滿足自身和家庭成員的重復使用,最大限度造?;颊呓】?。